10月18日，科學(xué)雜志旗下轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)以封面故事的形式，發(fā)布一篇研究論文，通過(guò)病理標(biāo)本測(cè)序的方法，證明在亞洲(特別是中國(guó)大陸、臺(tái)灣地區(qū))，肝癌的發(fā)生與馬兜鈴酸導(dǎo)致的基因突變密切相關(guān)，一些含有馬兜鈴酸的中草藥有造成肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

什么是馬兜鈴酸?

馬兜鈴酸(Aristolochic acids，簡(jiǎn)稱AAs)也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類硝基菲羧酸。

馬兜鈴酸類化合物中，主要的毒性成分為馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ，其在硝基還原酶的催化下，一部分被還原為馬兜鈴內(nèi)酰胺，另一部分在還原過(guò)程中進(jìn)一步與DNA作用，形成加合物。在馬兜鈴酸類衍生物對(duì)豬腎小管上皮細(xì)胞的毒性研究中發(fā)現(xiàn)，各衍生物毒性的強(qiáng)弱與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。硝基是馬兜鈴酸類衍生物中最主要的毒性基團(tuán)，此外甲氧基和羥基的存在可以使馬兜鈴酸的毒性進(jìn)一步加強(qiáng)。其中馬兜鈴酸Ⅰ是馬兜鈴屬植物中毒性最強(qiáng)的成分。另有研究發(fā)現(xiàn)，不但馬兜鈴酸具有很強(qiáng)的腎毒性，其代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺同樣具有腎毒性。又通過(guò)對(duì)馬兜鈴酸代謝過(guò)程及代謝酶的研究證實(shí)，馬兜鈴酸致突變和致癌毒性是由其代謝的中間產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺氮離子引起的，因?yàn)樗哂泻軓?qiáng)的親電能力，能與DNA堿基環(huán)外氨基親電結(jié)合，生成相應(yīng)的加合產(chǎn)物，使RAS基因和P53基因發(fā)生突變，進(jìn)而誘發(fā)腫瘤。

消息一出，立即引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的震動(dòng)。馬兜鈴酸真的會(huì)導(dǎo)致肝癌發(fā)生嗎?這些含有馬兜鈴酸的中草藥都不能用了嗎?上海仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科茅益民教授在國(guó)內(nèi)率先牽頭開展藥物肝損傷的相關(guān)研究，并創(chuàng)建了國(guó)內(nèi)首個(gè)關(guān)注藥物性肝損傷的網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)。他看到這篇論文后表示，“醫(yī)學(xué)界對(duì)這篇論文的爭(zhēng)議很大，研究只說(shuō)明馬兜鈴酸與肝癌發(fā)生關(guān)聯(lián)，但不能說(shuō)明具有因果關(guān)系，不過(guò)研究提醒我們對(duì)含有馬兜鈴酸的藥物要非常警惕?！?/p>

馬兜鈴酸與肝癌相關(guān)

這篇論文稱，來(lái)自美國(guó)、新加坡、中國(guó)臺(tái)灣的研究人員收集了來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)大陸、日本、新加坡及歐美的肝癌標(biāo)本，對(duì)其馬兜鈴酸導(dǎo)致的基因突變進(jìn)行檢測(cè)。一共收集了1400 多例肝癌標(biāo)本，根據(jù)標(biāo)本是否存在馬兜鈴酸誘導(dǎo)基因突變進(jìn)行分類。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞洲人群的肝癌和馬兜鈴酸產(chǎn)生的突變高度相關(guān)，而其中又以中國(guó)臺(tái)灣及中國(guó)大陸最高。

臺(tái)灣的98 例肝癌病理樣本，78%具有馬兜鈴酸誘變的特征，大陸的89 例肝癌標(biāo)本中，有47%符合馬兜鈴酸基因突發(fā)特征。而在歐美，這一數(shù)字分別是1.7% 和4.8%。

這一研究立即引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的爭(zhēng)議，醫(yī)學(xué)知識(shí)分享網(wǎng)站“丁香園”的一篇文章提醒，關(guān)木通、廣防己、青木香、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、細(xì)辛、南木香、管南香、三管筒、朱砂蓮、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果欖、假大薯，上述草藥，都含有一種叫“馬兜鈴酸”的化學(xué)物質(zhì)。研究表明，馬兜鈴酸能引發(fā)的基因突變數(shù)量高于煙草和紫外線，是目前已知能導(dǎo)致基因突發(fā)的最強(qiáng)遺傳毒物。

其實(shí)，國(guó)際醫(yī)學(xué)界早在十幾年前，已經(jīng)對(duì)含有馬兜鈴酸藥物喊停。2001 年世界衛(wèi)生組織中提出對(duì)馬兜鈴酸藥物的藥物警報(bào)。2002 年，美國(guó)FDA下令禁止使用一切含有馬兜鈴酸的草藥。隨后我國(guó)香港、臺(tái)灣地區(qū)也先后宣布停止進(jìn)口及銷售含有馬兜鈴酸的中草藥材。

2003 年，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局取消關(guān)木通的藥物標(biāo)準(zhǔn);2004 年國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局取消了廣防己和青木香藥物標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)《中國(guó)藥典》從2005 年開始取消了記錄中含有馬兜鈴酸的中草藥。2012年，因其毒性強(qiáng)烈，所有的馬兜鈴酸類物質(zhì)已被升級(jí)為1類致癌物。

“我們要客觀看待中草藥導(dǎo)致肝損傷問(wèn)題，不能因此就把中醫(yī)一棍子打死，也不能回避存在的問(wèn)題。”茅益民教授看完相關(guān)報(bào)告后表示，這項(xiàng)研究屬于回顧性研究，不是前瞻性研究，選擇的樣本不是使用過(guò)馬兜鈴酸的患者，而是選擇能否做DNA測(cè)序的，樣本選擇會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏差。另外，研究中并未報(bào)道患者何時(shí)開始使用含有馬兜鈴酸的藥物，多大劑量暴露，中藥有沒(méi)有濫用問(wèn)題，中藥材在種植中有沒(méi)有重金屬污染，是否與高危人群有關(guān)?這些問(wèn)題研究都沒(méi)有涉及。而且，肝癌的發(fā)生是多種因素造成的，馬兜鈴酸誘發(fā)基因突變只是因素之一，因此只能說(shuō)明馬兜鈴酸與肝癌發(fā)生相關(guān)，不能得出馬兜鈴酸與肝癌的直接因果關(guān)系。

是藥三分毒

其實(shí)，近年來(lái)關(guān)于中草藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道很多，相關(guān)研究也越來(lái)越多。俗語(yǔ)說(shuō)“是藥三分毒”，不論是西藥還是中草藥，都可能增加肝臟代謝負(fù)擔(dān)，甚至引起肝臟毒性。茅益民表示，“這個(gè)研究提醒我們，對(duì)于含有馬兜鈴酸的藥物要非常謹(jǐn)慎，對(duì)于藥物肝損傷的問(wèn)題不容忽視。”

他認(rèn)為， 藥物引起的肝損傷是不明原因肝損傷的最常見(jiàn)原因之一，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性肝功能衰竭，甚至死亡。 藥物性肝損傷的臨床癥狀常常缺乏特異性，一旦出現(xiàn)無(wú)其他原因可解釋的疲勞、乏力、惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染等，需當(dāng)心是肝損傷的信號(hào)。

藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度也不一，輕者僅為輕微的肝酶水平輕度異常，重者可出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能受損，甚至急性肝功能衰竭，導(dǎo)致死亡或需接受肝移植。

尤其對(duì)慢性的患者，有時(shí)患者自覺(jué)的癥狀可能并不明顯或嚴(yán)重，但臨床上已有肝損傷證據(jù)或被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)展到非常嚴(yán)重的程度。

哪些藥物易致肝損傷?

茅益民說(shuō)，目前臨床上已經(jīng)證實(shí)了，一些藥物容易引起肝損傷，在服用時(shí)需要格外注意。

非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥(如阿司匹林)、抗生素(如紅霉素)等是歐美國(guó)家引起肝損傷最常見(jiàn)的藥物。抗結(jié)核藥(如異煙肼)、抗腫瘤藥(如環(huán)磷酰胺)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物(如卡馬西平)、精神系統(tǒng)疾病治療藥物(如奧氮平)、心腦血管治療藥物(如胺碘酮、氯吡格雷)、代謝性疾病治療藥物(噻唑烷二酮類藥物)、抗真菌類藥(如酮康唑)、免疫抑制劑、激素類藥(包括口服避孕藥)等都是目前已知的、引起肝損傷發(fā)生率較高的藥物。因此，在應(yīng)用這些藥物時(shí)要注意監(jiān)測(cè)，以早期發(fā)現(xiàn)肝損傷的信號(hào)，采取適當(dāng)措施避免肝損傷或更嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

很多人認(rèn)為，“多用幾種藥，疾病好得快。”這是一個(gè)很大的誤區(qū)。茅教授提醒，在中國(guó)藥物引起的肝損傷中，40%的病人都是服用兩種以上的藥物。有些藥物單獨(dú)服用，對(duì)肝臟的危害不大，但同時(shí)服用，可能會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的后果，因?yàn)樗幬镏g可能發(fā)生相互作用。這樣的致命組合也可同時(shí)存在于酒精與藥物、咖啡因/茶堿與藥物中。因此，吃藥的時(shí)候最好不要喝酒，飲酒后至少要等“酒散了”再考慮服藥。

茅益民說(shuō)，中藥導(dǎo)致的肝損傷也不容忽視，占到至少20-30%。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，愛(ài)用中藥的華南和西南地區(qū)，藥物性肝損傷的診斷率比其他地區(qū)更高。目前已知的能夠引起肝損傷的常用中藥包括：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香、川楝子、蓖麻子、罌粟、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、防己、土荊芥、朱砂、斑蝥、穿山甲、烏頭等。

茅教授分析，中草藥本身成分非常復(fù)雜，有些成分本身可能就有肝臟毒性。考慮到中草藥各成分間、配伍的各種藥之間的相互作用尚不明確，中藥材在種植、運(yùn)輸、儲(chǔ)存過(guò)程中存在農(nóng)藥、重金屬污染等問(wèn)題，而且，許多中藥的制作工藝也相對(duì)落后，這些都將增加藥物性肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在服用中草藥尤其是長(zhǎng)期、頻繁服用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其對(duì)肝臟的影響。

如何預(yù)防藥物性肝損傷?

雖說(shuō)“是藥三分毒”，但是有病時(shí)又不得不用藥。如何有效預(yù)防藥物性肝損傷呢?茅益民說(shuō)：“要整體權(quán)衡用藥的獲益和臨床風(fēng)險(xiǎn)，如果獲益很大，又不是高危人群，那么可以用藥。如果獲益小于風(fēng)險(xiǎn)，則要謹(jǐn)慎用藥?！?/p>

首先，治療原發(fā)疾病時(shí)，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或臨床藥師的指導(dǎo)下用藥，嚴(yán)格按照說(shuō)明書要求劑量用藥;除非必須，盡可能避免同時(shí)使用多種藥物;與醫(yī)生溝通，盡可能避免使用具有肝臟毒性的藥物，若必須服用有肝毒性的治療藥物，需定期監(jiān)測(cè)肝功能。在用藥過(guò)程中，一旦出現(xiàn)非特異性癥狀，如乏力、納差、黃疸等，需及時(shí)與醫(yī)生溝通;一旦出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)同時(shí)去專業(yè)的肝病科醫(yī)生處就診，尋求最佳治療方案。

與健康成人相比，兒童的肝臟尚未發(fā)育完善，老年人的肝臟代謝功能下降，因此這兩類人群更易發(fā)生藥物性肝損傷。糖尿病患者，對(duì)某些藥物而言也更容易受到藥物性肝損傷的影響。

此外，流行病學(xué)調(diào)查還顯示，肥胖、過(guò)敏體質(zhì)者、酗酒、腎功能不全者也更容易發(fā)生藥物性肝損傷。因此，這類人群在接受藥物治療時(shí)需要格外注意。