陳美琪在十六歲那一年，TVB正在招收電視藝員， ?她報名了并順利錄取。她1972年從無線電視藝員訓(xùn)練班畢業(yè)后加入無線，在那里演過《絕代雙驕》、《刑事偵緝檔案》、《鑒證實錄》。

　　1978年從訓(xùn)練班畢業(yè)，正式開始了她的演藝生涯。1978年，陳美琪出演了第一部TVB116集長篇電視劇《強人》，協(xié)同周潤發(fā)而扮演香惠芝的角色。

　　1988年在《絕代雙驕》飾冷傲的移花宮主， ?白衣飄飄的形象讓人難忘，與梁朝偉、 吳岱融合作。 1989年陳美琪演繹了《連城訣》的凌霜華和1994年《方世玉與乾隆皇》的苗翠花。

　　1990年，陳美琪參演TVB電視劇《奇幻人世間》飾演白素素， ?這個故事并非《白蛇傳》，沒有水浸金山及士林祭塔，但有人、蛇精及妖精的多角戀愛，在劇中，素素顛覆了溫柔多情的形象，變?yōu)檎加杏麖姡瑸檫_到目的不擇手段的壞女人，悲情的角色、矛盾的人物心理讓陳美琪的表演有很大的發(fā)揮空間。1990年12月在翡翠臺首播童年。同年出演TVB 單元劇《帝女情未了》飾周世顯。

　　1992年因出演《新白娘子傳奇》，讓她紅遍內(nèi)地大江南北，繼而讓內(nèi)地觀眾開始對她認(rèn)識，成為90年代在內(nèi)地走紅的香港女明星之一。 ?陳美琪一直被稱為“最經(jīng)典的青蛇”。

　　1994-1998年拍攝1-3部 《刑事偵緝檔案》飾高敏，1-2部《鑒證實錄》飾聶寶意。1996年拍攝《900重案追兇》，是繼小青之后看的第二個鮮明、迥異的角色。

　　陳美琪在1998-2007年間基本處于隱退年限。

　　陳美琪在事業(yè)發(fā)展高峰之際，拍完連續(xù)劇《抉擇》之后便結(jié)婚。婚后陳美琪淡出演藝界，同時報讀研修東亞大學(xué)的專業(yè)課程，1987年時獲得工商管理碩士學(xué)位。

　　近年逐漸回歸家庭生活的陳美琪仍活躍于內(nèi)地的演藝圈，2004年擔(dān)任CCTV-6嘉賓主持。2006年7月至8月陸續(xù)在北京、上海、天津開展了《我的野蠻繼母》書籍的簽售會。9月陳美琪做客北方網(wǎng)《明星面對面》視頻訪談節(jié)目。 ?離開TVB后，已有七、八年未曾再拍電視劇的她，10月出演了由CCTV與TVB合拍的紀(jì)念香港回歸十周年的《風(fēng)云歲月》，扮演佘詩曼（阿佘）的“母親”衛(wèi)長萍飾演角色衛(wèi)長萍。 ?

　　2009年1月7日，陳美琪在上海發(fā)行個人首張唱片《落玫戀》圓了她多年的唱歌夢想 ?。而歌曲《西湖雨又風(fēng)》便是要續(xù)當(dāng)年《新白娘子傳奇》之后小青的故事。 ?9月世界小姐廣東組委會正式向陳美琪發(fā)出邀請，由其擔(dān)任世界小姐廣東賽區(qū)總決賽評委之一。 ?

　　2011年在澳門大學(xué)三十周年校慶之際，因飾演《新白娘子傳奇》“小青”一角， ?而深受觀眾喜愛的澳門大學(xué)校友陳美琪女士將應(yīng)澳門大學(xué)研究生會邀請，擔(dān)任「時代大講堂」主講嘉賓，分享她的不平凡經(jīng)歷。

　　2013年陳美琪、趙雅芝以及葉童三人以“新白組合”亮相江蘇衛(wèi)視春節(jié)聯(lián)歡晚會，參加現(xiàn)場活動并同臺獻唱。 ?